詩云：熟讀唐詩三百首，不會作詩也能編。

笑看處方無數(shù)篇，凡人修煉上青天。

脂質(zhì)體為脂質(zhì)微囊，由單個兩性（如磷脂）雙分子層包裹一個和/或多個兩性雙分子層分隔一系列同心不連續(xù)的水性隔室構(gòu)成。在脂質(zhì)體藥品中，藥物是包合在脂質(zhì)體內(nèi)部的。一般水溶性藥物包含在水性隔室中，親脂性藥物則包含在脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層中。藥物從脂質(zhì)體制劑中的釋放將隨聚乙二醇和/或膽固醇或其它潛在脂質(zhì)體添加劑的加入而發(fā)生改變。脂質(zhì)體制劑不同于乳劑，微乳和藥物脂質(zhì)復(fù)合物。

脂質(zhì)體的處方設(shè)計受藥物油水分配系數(shù)、離子電性等理化性質(zhì)的影響很大。油水分配系數(shù)可用來預(yù)測藥物在溶媒中的溶解度和藥物動力學(xué)特征，為劑型設(shè)計提供理論依據(jù)。一般脂溶性藥物的lgP大于4.5，而水溶性藥物的lgP小于0.3，當藥物與磷脂分子層電荷性質(zhì)相同時，不易包封，通過在脂質(zhì)體制備過程中添加適當輔料，使其成為與包封藥物電荷相反的脂質(zhì)體，可改善藥物包封率低的問題。有些藥物可以進行結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的親水、疏水特性，提高藥物包封率。

粒徑是脂質(zhì)體處方設(shè)計的重要評價指標，其大小和分散均勻程度直接影響脂質(zhì)體的體內(nèi)行為。大粒徑脂質(zhì)體易被巨噬細胞內(nèi)吞而集中分布于肝臟，較小粒徑的脂質(zhì)體能夠延長藥物在體循環(huán)時間，起長效作用。粒徑低于50nm時，脂質(zhì)體可透過肝內(nèi)皮進入脾、骨髓和腫瘤組織。脂質(zhì)體粒徑增至1-12μm時，易被肺部攝取。

上一篇凡人修煉脂質(zhì)體秘籍----傳承篇，已講述了脂質(zhì)體的很多前人留下的文獻參考資料。本篇處方篇主要分享脂質(zhì)體處方的依據(jù)和國內(nèi)外脂質(zhì)體處方實例，已便于大家更好的了解脂質(zhì)體處方。

1. 發(fā)布的指南文章對脂質(zhì)體處方要求

1.1國外有2015年 FDA Liposome Drug Products脂質(zhì)體藥物制藥工業(yè)指南草案。

對處方要求如下：

處方中所用脂質(zhì)的表達方式為與原料藥的相對摩爾比和質(zhì)量百分數(shù)。處方中原料藥用量的表現(xiàn)形式對于液體制劑而言，我們建議將制劑中原料含量的表達為：每毫升藥品（也可以為每瓶藥品中）中含有的原料藥毫克數(shù)。對于干粉，則只需列出原料藥的總質(zhì)量。

下列信息通?？捎糜诖_定脂質(zhì)體的處方。下面所列舉的特性能導(dǎo)致脂質(zhì)體藥品表現(xiàn)的改變，包括藥物成分的泄漏。根據(jù)以下指標，不同脂質(zhì)體藥品所適用的特性可有所不同。

a. 脂質(zhì)體的形態(tài)學(xué)，如適用，包括層狀結(jié)構(gòu)的確定

b. 表面特征，如適用

c. 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)和完整性，這涉及脂質(zhì)體藥品處方包載預(yù)期的藥物量和持續(xù)包載藥物的能力

d. 凈電荷，一般以脂質(zhì)體 Zeta 電位的形式度量

e. 藥品的粘度

f. 含藥指標，例如，藥物包封率（定義為包封在脂質(zhì)體內(nèi)部的藥量與總藥量的比值）和脂質(zhì)體載藥率（定義為含藥量與脂質(zhì)量的百分比，也就是藥物-脂質(zhì)的比例）。

g. 粒徑（即平均粒徑和分布情況），如在微粒密度已知的條件下，優(yōu)先在質(zhì)量或體積的基礎(chǔ)上確定。

h. 轉(zhuǎn)相溫度

i. 在聲明/描述的實驗條件下，進行脂質(zhì)體藥品的體外釋放試驗，包括實驗條件選擇的支持性數(shù)據(jù)和相關(guān)的資料。

j. 整個有效期內(nèi)的脂質(zhì)體泄漏率

k. 鹽濃度變化引起的脂質(zhì)體完整性改變（如，藥物釋放，載藥率和脂質(zhì)體大?。?/span>

l. 支持目標脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的光譜數(shù)據(jù)（磷核磁共振）

1.2國內(nèi)在 2020-11-30 頒布了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。

仿制藥的處方應(yīng)與參比制劑一致，輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。

氫化大豆磷脂酰膽堿（HSPC）、膽固醇、甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（MPEG-DSPE）是本品的關(guān)鍵成分，應(yīng)按相關(guān)要求進行登記和關(guān)聯(lián)，或由制劑注冊申請人一并提供研究資料。仿制藥應(yīng)與參比制劑選擇相同來源（天然的或合成的）的脂質(zhì)輔料，制定嚴格的內(nèi)控標準，并提供研究資料證明仿制藥所采用的脂質(zhì)輔料與參比制劑中的脂質(zhì)輔料相似（如，各組分比例）。

1.3中國藥審中心：2005年10月20日細胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會會議紀要 。對于脂質(zhì)體制備所用關(guān)鍵輔料磷脂加強了質(zhì)量控制。

1.4中國藥審中心關(guān)于脂質(zhì)體、乳劑注冊申報注意事項文章：審評三部 張寧   注冊分類五中的特殊情況。

對處方工藝篩選的要求：對于制劑而言，處方工藝篩選是整個研究過程中的前期工作和重點工作，建議申辦者能提供詳盡的處方工藝篩選過程,并附有翔實的試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果分析。如上資料，從申報者的角度考慮，是對最終確定的處方工藝的合理性進行充分的闡述，從審評者的角度考慮，這是評價的基礎(chǔ)。其中，需提醒重點關(guān)注的是關(guān)于滅菌工藝的選擇和驗證，如上制劑由于輔料的不穩(wěn)定性（例如磷脂易氧化降解）、劑型的不穩(wěn)定性（例如乳劑的分層問題）等，導(dǎo)致滅菌工藝的選擇比較困難，故提請申辦單位對最終選擇的滅菌工藝進行驗證，證明所用滅菌工藝既能保證產(chǎn)品達到無菌效果，又不影響產(chǎn)品質(zhì)量。

1.5中國藥審中心2004年11月11日兩個腫瘤藥物脂質(zhì)體品種的專家咨詢會。

對處方工藝篩選的要求：盡管早在60年代初，國外就開始了脂質(zhì)體的研究，但目前真正上市的脂質(zhì)體并不多，國內(nèi)現(xiàn)脂質(zhì)體放大生產(chǎn)的成熟度尚不夠。脂質(zhì)體劑型對制備條件的變化很敏感，為了保證最終順利過渡到大生產(chǎn)，打好堅實的研究基礎(chǔ)是很有必要的。在處方工藝的篩選過程中，篩選指標應(yīng)全面，需綜合考慮包封率、滲漏率、粒徑、穩(wěn)定性（包括產(chǎn)品的穩(wěn)定性和脂質(zhì)材料的穩(wěn)定性）等因素。對于關(guān)鍵的工藝條件和工藝步驟應(yīng)進行驗證，說明工藝的合理性和重現(xiàn)性。對所用的工藝設(shè)備應(yīng)給予明確說明，并對放大生產(chǎn)的可行性進行論證。

1.6 CFDA 發(fā)布《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見》征求意見稿2018年

對處方要求：注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容器/材料須符合供注射用的質(zhì)量要求，并進行登記、公示，與制劑共同審評。對于原料、輔料、包裝容器/材料應(yīng)建立完善的質(zhì)量保證體系,在雜質(zhì)（包括元素雜質(zhì)等）、微生物限度、熱原/細菌內(nèi)毒素等方面應(yīng)建立嚴格的控制措施和標準。藥物和輔料、包材的相容性應(yīng)符合要求。對于仿制藥應(yīng)盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥、輔料，通過質(zhì)量源于設(shè)計的原理進行處方、工藝研究；對特殊類型注射劑，需客觀的、有針對性的評價原料、輔料和包裝材料間的相容性，并結(jié)合工藝過程確認輔料的性質(zhì)對制劑特性的影響。注射劑中應(yīng)對抑菌劑的使用嚴格控制，原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應(yīng)建立抑菌劑的質(zhì)量要求，并按照中國藥典現(xiàn)行版要求提供抑菌效力驗證結(jié)果及安全性的綜合評價。除另有規(guī)定外，靜脈注射、鞘內(nèi)注射、硬膜外注射等注射劑，不得添加抑菌劑。

2. 藥劑書中的詳細脂質(zhì)體處方

先在藥劑書上了解脂質(zhì)體處方。liposome入門的書籍比如鄧英杰主編，《脂質(zhì)體技術(shù)》，《脂質(zhì)體（原著第二版）》，由鄧意輝主譯和《liposome technology（The third edition)》等書。多看書，有驚喜，比如這本《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實踐第2版》，書中有多個國外上市脂質(zhì)體和類似產(chǎn)品詳細處方工藝可以參考。

例如這幾個：

2.1 DaunoXome，鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體濃縮液，處方：主藥53.46mg（相當于柔紅霉素50mg）；DSPC 753mg；Chol 180mg (DSPC/Chol=2/1，mol)；Citrate Acid 7mg；Sucrose 2125mg；甘氨酸 94mg；CaCl2 7mg；適量的HCl，NaOH調(diào)節(jié)pH。制備方法：主動載藥法，包封主藥50mg，規(guī)格：25mL，粒徑：45nm；pH4.5~6.5；2~8度保質(zhì)期6月。

2.2 Ambiso凍干品：

處方：Amb 50mg；HSPC 213mg；Chol 52mg(HSPC/Chol=2/1，mol)；DSPG 84mg； a-VitE 640mg；Sucrose 1g；六水琥珀酸二鈉 30mg。無菌條件下過5μm微孔濾膜，靜脈滴注30~60min，6h用完。2~8度保質(zhì)期2.5年；粒徑100nm。

2.3 Abelcet為Amb的磷脂復(fù)合物，處方DMPC/DMPG=7/3，35%molAmb，形成長度大于1.5μm的結(jié)構(gòu)。

2.4 Amphocil為膠態(tài)分散系統(tǒng)，處方為mol比為1/1的Amb/膽固醇，粒徑120nm。

2.5 Alveofact 是一種治療ARDS的肺表面活性劑，DPPC80%，PG11%，PE4%，微量的鞘磷脂（sphingomyelin），PS，PI等，規(guī)格50mg/1.2mL，粒徑0.3~0.4μm。

2.6 Pevaryl-lipogel 皮膚用凝膠劑，益康唑10mg/1g凝膠，注入法制備：藥物和脂質(zhì)的乙醇溶液注入到50倍體積的水相中，再勻化，粒徑：170nm，包封率>95%，保質(zhì)期2年。

2.7 HeparinPur 肝素脂質(zhì)體：10%EPC（PC含量>90%）+16%乙醇（w/w），規(guī)格：肝素30000/25g或 60000I.E./25g，注入法制備，自緩沖系統(tǒng)，pH6.5，保質(zhì)期：3年，粒徑：130~170nm，是一種噴霧凝膠劑，噴到皮膚上，乙醇揮發(fā)，形成凝膠。

3.中脂質(zhì)體處方舉例

3.1伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體及其制備方法

申請號：CN201310028546.3，CN103120645A脂質(zhì)體含有伊立替康或鹽酸伊立替康，中性磷脂以及膽固醇，膽固醇與中性磷脂的重量比例為1：3-5其通過離子梯度法制備得到。

3.2重酒石酸長春瑞濱脂質(zhì)體及其凍干粉針與制備方法

CN200610001318.7，CN100438855C含有以下成分：重酒石酸長春瑞濱，磷脂，膽固醇，維生素E，它們之間的重量比為1份：5-100份:1-15份:0.01-0.05份。

3.3卡鉑前體脂質(zhì)體注射劑及其制造方法

CN 02100554，CN 1435167 A卡鉑前體脂質(zhì)體注射劑，由下列重量份數(shù)比的成分組成：卡鉑，4000-12000；磷脂，500-1000；膽固醇，50-100；氯化鈉，9000；凍干保護劑100-1000；有機溶劑500-700；蒸餾水1000。生產(chǎn)卡鉑前體脂質(zhì)體注射劑的方法，步驟：

1) 置備上述重量及體積份數(shù)比的原料；

2)將卡鉑溶解于蒸餾水中，加入氯化鈉，得到與血漿等滲的卡鉑水溶液；

3)將磷脂和膽固醇用有機溶劑溶解，并高速注入到上述卡鉑水溶液中；

4)揮發(fā)除凈有機溶劑；

5)加入凍干保護劑，攪拌；

6)真空冷凍干燥得到粉末狀的固體。

4.國內(nèi)脂質(zhì)體處方研發(fā)報道：

4.1齊多夫定硬脂酸酯脂質(zhì)體制備及處方設(shè)計與優(yōu)化，作者：王秀敏

采用乙醇注入法制備。工藝處方：大豆磷脂質(zhì)量濃度為50g/L，大豆磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為5:1，大豆磷脂與齊多夫定硬脂酸酯的質(zhì)量比為20:1，水相是10%的海藻糖溶液。

4.2均勻設(shè)計法優(yōu)化塔斯品堿脂質(zhì)體處方，萬方，作者：盧聞

薄膜擠壓法制備，根據(jù)均勻?qū)嶒炘O(shè)計，以外觀、脂質(zhì)體粒徑、復(fù)溶情況及包封率為指標綜合評價。處方為：蛋黃卵磷脂與膽固醇摩爾比50:50；水合介質(zhì)用量10mL；凍干保護劑選用蔗糖，用量為13%，平均粒徑為186.4nm，包封率為(88.29±4.2)%。

4.3西羅莫司脂質(zhì)體的制備及處方因素考察，維普期刊專業(yè)版，作者：王曉宇

乙醇注入法制備，微柱離心-HPLC法測定包封率，以包封率為評價指標，考察磷脂濃度、磷脂膽固醇質(zhì)量比、藥脂比、水相介質(zhì)pH等因素對脂質(zhì)體的影響，在此基礎(chǔ)上運用正交設(shè)計對處方進行優(yōu)化。結(jié)果正交試驗結(jié)果表明磷脂濃度為4%，磷脂與膽固醇質(zhì)量比例為8:1，藥物磷脂質(zhì)量比為1:20，水相pH為7.4為最佳處方，制得的脂質(zhì)體包封率為(82.11±2.13)%。

4.4應(yīng)用均勻設(shè)計法對燈盞花素納米脂質(zhì)體的處方優(yōu)化，維普網(wǎng) ，作者：田維維

薄膜擠壓法制備，按均勻設(shè)計法，以包封率和載藥量為考察指標，對實驗結(jié)果進行*子集法的二次回歸優(yōu)選處方配比。結(jié)果：用膽固醇和卵磷脂來包封的包封率為69.60%，載藥量為29.06%，平均粒徑為105.6 nm。

4.5優(yōu)福定脂質(zhì)體的處方與工藝優(yōu)化，維普期刊專業(yè)版，作者：宋力

薄膜分散-冷凍干燥法制備，以主藥替加氟和尿嘧啶包封率為指標，優(yōu)化處方為磷脂與藥物的重量比16:1，磷脂與膽固醇的重量比7:1，pH 5.6的磷酸鹽緩沖液為水合遞質(zhì)，水化溫度為40℃。替加氟和尿嘧啶的平均包封率分別為(46.6±2.01)%、(48.7±1.49)%；脂質(zhì)體的體外釋放符合一級動力學(xué)方程，具有緩釋作用。

4.6正交設(shè)計優(yōu)化獼猴桃根多糖脂質(zhì)體的處方工藝，作者：丁美紅

逆向蒸發(fā)法制備。最佳工藝為攪拌時間2.5min、APPS/卵磷脂為1:20、膽固醇/卵磷脂為1:0.25、PEG/卵磷脂為1∶0.15。所得的脂質(zhì)體平均包封率為70.16%，穩(wěn)定系數(shù)為0.0597。

4.7星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化葉黃素脂質(zhì)體的處方及制備工藝，萬方醫(yī)學(xué)，作者：李傳靈

以包封率、粒徑和滲漏率為自變量，葉黃素用量，大豆卵磷脂與膽固醇質(zhì)量比，旋蒸溫度為因變量，利用星點設(shè)計模型進行二項式擬合，通過三維效應(yīng)面圖和等高線圖選擇最佳處方，并對預(yù)測結(jié)果進行驗證。最佳處方和工藝為葉黃素用量5.34 mg，大豆卵磷脂與膽固醇質(zhì)量比為14.35:1，旋蒸溫度為32.9℃。在該條件下，3批葉黃素脂質(zhì)體樣品的平均包封率為(87.49±0.33)%，粒徑為(68.52±0.21) nm，滲漏率為(14.54±0.50)%。

4.8多西紫杉醇脂質(zhì)體制備工藝及處方優(yōu)化研究，萬方醫(yī)學(xué)，作者：黃紅兵

最佳處方工藝為：藥物:(磷脂+膽固醇)為1:20；磷脂:膽固醇為6:1，水合介質(zhì)為磷酸鹽緩沖液(pH=7.4)，制備濃度為0.5mg/ml，采用薄膜-超聲分散工藝制備，高壓乳勻次數(shù)為6次。按該工藝制備3批含藥脂質(zhì)體，包封率最高可達84.4%±1.6，平均粒徑為(147.1±41.1)nm，Zeta電位為+(2.25±0.2)；在室溫條件下放置14d和在4℃下放置180d，各項指標變化不顯著；體外釋放實驗顯示，含藥脂質(zhì)體具有明顯緩釋特性。

5.美國一些上市的脂質(zhì)體處方匯總

不同于國內(nèi)的脂質(zhì)體說明書，只列出輔料名稱，比如國內(nèi)生產(chǎn)的注射用紫杉醇脂質(zhì)體處方為卵磷脂，膽固醇，蘇氨酸，葡萄糖。國外上市的注射劑產(chǎn)品說明一般有詳細的處方，包括輔料的具體用量。

5.1. ARIKAYCE阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液

每瓶含硫酸阿米卡星623 mg/8.4 mL， pH值范圍為6.1至7.1，脂質(zhì)與阿米卡星的重量比范圍為0.60至0.79。非活性成分包括膽固醇、DPPC、氯化鈉、氫氧化鈉（用于pH調(diào)節(jié)）和注射用水。

5.2.EXPAREL布比卡因脂質(zhì)體注射液

采用DepoFoam®技術(shù)。脂質(zhì)體顆粒的直徑范圍為24至31μm。脂質(zhì)體懸浮在0.9%氯化鈉溶液中。每小瓶含有標稱濃度為13.3 mg/mL的布比卡因。非活性成分為：膽固醇，4.7 mg/mL；（DPPG），0.9 mg/mL；三辛酸甘油酯，2.0 mg/mL；和DEPC，8.2 mg/mL。pH值在5.8至7.4之間。

5.3. DepoCyt®阿糖胞苷脂質(zhì)體注射液

采用DepoFoam®技術(shù)。每瓶含有50毫克阿糖胞苷。以0.9%w/v的氯化鈉和注射用水配制而成。阿糖胞苷濃度為10 mg/mL。非活性成分為膽固醇，4.4 mg/mL；三油酸甘油酯，1.2mg/mL；DOPC，5.7 mg/mL；和DPPG，1.0 mg/mL。pH值在5.5到8.5之間。

5.4.DepoDur®硫酸嗎啡緩釋脂質(zhì)體注射液

采用DepoFoam®技術(shù)。脂質(zhì)體的直徑在17至23µm的范圍內(nèi)。脂質(zhì)體懸浮在0.9%氯化鈉溶液中。每瓶含有10 mg/mL的硫酸嗎啡（以五水合物計）。非活性成分為：DOPC，4.2 mg/mL；膽固醇，3.3 mg/mL；DPPG，0.9 mg/mL；三油酸甘油酯，0.3 mg/mL； pH值在5.0到8.0之間。

5.5.DOXIL® 鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液

裝在10毫升或30毫升玻璃瓶中，一次性使用。每瓶含有20毫克或50毫克鹽酸阿霉素，濃度為2 mg/mL，pH值為6.5。隱形脂質(zhì)體載體由膽固醇組成，3.19mg/mL；HSPC，9.58 mg/mL；和MPEG-DSPE，3.19 mg/mL。每毫升還含有約0.6 mg的硫酸銨，組氨酸作為緩沖液；調(diào)節(jié)pH的鹽酸和/或氫氧化鈉；蔗糖（調(diào)等滲）。超過90%的藥物被包裹在隱形脂質(zhì)體中。

5.6.ONIVYDE伊立替康脂質(zhì)體注射液

每10 mL含有43 mg伊立替康游離堿，濃度為4.3 mg/mL。脂質(zhì)體是一個單層脂質(zhì)雙層囊泡，直徑約110 nm。脂質(zhì)體由DSPC 6.81 mg/mL，膽固醇2.22 mg/mL組成，和MPEG-2000-DSPE 0.12 mg/mL。每mL還含有HEPES作為緩沖液4.05 mg/mL和氯化鈉作為等滲試劑8.42 mg/mL。

5.7.AmBisome注射用兩性霉素B脂質(zhì)體

每瓶含50 mg兩性霉素B， 213 mg氫化大豆磷脂酰膽堿，52mg膽固醇，84mg DSPG，0.64mg α-生育酚， 900mg蔗糖，以27mg六水合琥珀酸二鈉為緩沖液。pH值為5-6。脂質(zhì)體直徑小于100nm。

綜合以上，脂質(zhì)體藥物一般由主藥成分和脂質(zhì)成分組成。脂質(zhì)成分包封藥物并作為遞送的載體。脂質(zhì)成分的性質(zhì)和用量是確保產(chǎn)品安全性、穩(wěn)定性和有效率的關(guān)鍵因素。在脂質(zhì)體處方中，磷脂，膽固醇等輔料有非常重要的作用，對于輔料的詳細論述請關(guān)注凡人修煉脂質(zhì)體秘籍3----輔料總覽篇（即將發(fā)布）。脂質(zhì)體處方復(fù)雜，所以在脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化開發(fā)過程中，宜運用QbD 理念進行脂質(zhì)體研發(fā)的具體過程，應(yīng)以脂質(zhì)體層數(shù)和形狀、粒徑和粒度分布、脂質(zhì)組成和濃度、包封率等指標，制定嚴謹?shù)目刂撇呗砸垣@得穩(wěn)定均一的產(chǎn)品。

參考文獻：

1.《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實踐 第2版》作者:(德)Rainer H.Muller,(德)Gesine E Hildebrand著;胡晉紅主譯 出版:北京:人民軍醫(yī)出版社，2004年

2.2015年 FDA Liposome Drug Products脂質(zhì)體藥物制藥工業(yè)指南草案

3.中國藥審中心：2005年10月20日細胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會會議紀要

4.中國藥審中心關(guān)于脂質(zhì)體、乳劑注冊申報注意事項文章：審評三部 張寧   注冊分類五中的特殊情況

5.中國藥審中心2004年11月11日兩個腫瘤藥物脂質(zhì)體品種的專家咨詢會

6.Abra RM, Bankert RB, Chen F, et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tμmor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and active-loading gradients [J]. J Liposome Res, 2002, 12 (1-2): 1-3.  

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10. Application of Quality by Design (QbD) to Development of Liposomes，王笑笑等人。